Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor

El Dr. Jesús Jurado-Palomo, especialista en Alergología del Hospital General Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina, miembro del Grupo Español de Estudio de Angioedema mediado por Bradicinina (GEAB) y de la Asociación Española de Angioedema Familiar (por Deficiencia de C1 Inhibidor) (AEDAF) nos habla sobre esta enfermedad rara en ocasión del Día Mundial del Angioedema Hereditario que se celebra cada 16 de mayo desde el año 2012 en un artículo que consta de dos partes. 

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El Dr. Jesús Jurado-Palomo, especialista en Alergología del Hospital General Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina, miembro del Grupo Español de Estudio de Angioedema mediado por Bradicinina (GEAB) y de la Asociación Española de Angioedema Familiar (por Deficiencia de C1 Inhibidor) (AEDAF) nos habla sobre esta enfermedad rara en ocasión del Día Mundial del Angioedema Hereditario que se celebra cada 16 de mayo desde el año 2012.

¿Qué es el Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor?

La prevalencia mínima de AEH en España es 1,09 por 100.000 habitantes, (1) pero al ser una enfermedad rara, algunos pacientes pueden estar mal diagnosticados y la prevalencia puede ser mayor. Hasta la fecha, ningún estudio ha demostrado diferencias en la prevalencia entre grupos étnicos.
La forma hereditaria del déficit de C1 inhibidor activo es la segunda  inmunodeficiencia primaria más frecuente de todo el sistema inmunológico y la más frecuente del sistema del complemento, que es un sistema defensivo que nuestro organismo utiliza para protegernos de las infecciones (2,3).
El defecto es la falta de una proteína sanguínea llamada C1Inhibidor que controla que el sistema inmune no se active de forma incontrolada.

¿En qué consiste el Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor?

El Angioedema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor (AEH-C1-INH) se caracteriza por la presencia de ataques de angioedema (hinchazón subcutánea o mucosa) recurrentes que no pican (4,5).
Puesto que puede afectar a mucosas, los pacientes pueden tener síntomas del
aparato digestivo, urinario y respiratorio. El AEH-C1INH es una enfermedad genética de carácter autosómico dominante caracterizada por una deficiencia de la proteína del Inhibidor de la C1 esterasa (C1 inhibidor) funcionalmente activa (6,7).

¿Cuál es la visión del Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor desde el punto de vista de las asociaciones de pacientes (FIGURA 1)?

En España existe la Asociación Española de Angioedema Familiar (por Deficiencia de C1 Inhibidor) (AEDAF)8, fundada en 1998 que actúa promoviendo actividades que conducen a la difusión del conocimiento sobre esta patología, asistencia completa a pacientes y familiares, junto con la promoción de reuniones científicas entre médicos y pacientes. Cada primavera, AEDAF celebra una Reunión y Asamblea General en el Hospital Universitario La Paz (Madrid) habiéndose celebrado su 17ª Edición, la última hasta el momento, el día 18/04/2015.
La Organización Internacional de Pacientes con Déficit de C1 Inhibidor (HAEI) (9)
está formada por una red de asociaciones nacionales sin ánimo de lucro de pacientes con AEH.
Se creó para promover la cooperación, la coordinación y el intercambio de información entre especialistas y asociaciones nacionales de pacientes con el fin de contribuir a facilitar la disponibilidad de diagnósticos y tratamientos eficaces para las deficiencias de C1-INH a lo largo del mundo.
cuadro con Asociaciones de pacientes en relación con el Angioedema Hereditario mediado por Bradicinina (que incluye el déficit de C1 Inhibidor).
Figura 1: Asociaciones de pacientes en relación con el Angioedema Hereditario
mediado por Bradicinina (que incluye el déficit de C1 Inhibidor).

¿Cuál es la visión del Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor desde el punto de vista de las sociedades médicas y/o científicas (5,10)?

Dentro del Comité de Inmunología de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC) se creó en enero de 2007, el Grupo Español de Angioedema por déficit de C1 inhibidor; pero tal es el cambio en el enfoque molecular al comprobarse que la Bradicinina (BK) era el mediador final común, que se tuvo que cambiar la denominación
a Grupo Español de Estudio del Angioedema mediado por Bradicinina (GEAB) (SGBA-Spanish Group for the study of Bradykinin induced Angioedema)(11).
En el ámbito internacional, se han ido sucediendo diferentes grupos de trabajo que han ido elaborando diferentes consensos conforme se conocía más la enfermedad,
siendo el último el Grupo de Trabajo Internacional sobre Angioedema Hereditario (del inglés: “Hereditary Angioedema International Working Group” – HAWK), que ha propuesto una clasificación para el AE mediado por BK12.
cuadro con Clasificación del angioedema según el Grupo de Trabajo Internacional sobre Angioedema Hereditario
Figura 2: Clasificación del angioedema según el Grupo de Trabajo
Internacional
sobre Angioedema Hereditario13

¿Cómo se tratan la mayoría de angioedemas “o hinchazones”? ¿Qué particularidad tiene el tratamiento del Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor (AEH-C1-INH)?

La mayoría de angioedemas o hinchazones que ocurren en los pacientes son con frecuencia tratados con medicamentos como los antihistamínicos, los glucocorticoides y la adrenalina. De hecho, la mayoría de pacientes de nuestra área sanitaria podrán reconocer que su médico le ha recetado estos medicamentos y se han logrado controlar los síntomas.
El déficit de C1 Inhibidor tiene la particularidad, singularidad y rareza de no responder a esos medicamentos que he citado, necesitando de un tratamiento específico.

¿Cuál va a ser ese tratamiento?

Lógicamente, la reposición de la proteína defectuosa del organismo ha sido a lo largo de los años el tratamiento de elección. No obstante, en los últimos años se han desarrollado medicamentos, también específicos para esta enfermedad, que bloquean los
mediadores de esta inflamación.

¿Cuáles son los factores que pueden precipitar un ataque de Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor?

La enfermedad con frecuencia está infradiagnosticada, con un largo retraso diagnóstico (una media de 13,4 años desde el primer síntoma en España) y con una enorme repercusión física y psicológica sobre la vida del paciente. El AEH-C1-INH produce un gran impacto económico y en la calidad de vida relacionada con la salud.
Algunos factores que pueden precipitar los ataques son la toma de anticonceptivos orales de tipo estrógenos, la toma de antihipertensivos del grupo de los IECAS (por ejemplo, el enalapril), los traumatismos, las infecciones (no es raro que lo ocasionen los procesos catarrales) o el estrés.
Es un grupo muy reducido de pacientes que tienen un tratamiento específico, donde los avances que se han producido en medicina y en biología molecular en los últimos años, están dando sus frutos con un resultado satisfactorio.

¿Cómo se diagnostica el Angioedema Hereditario por Déficit de C1 Inhibidor?

A la hora del diagnóstico del AEH-C1-INH podemos guiarnos de hallazgos familiares, clínicos (síntomas y/o signos) y de laboratorio (ya sea analítico y/o genético-molecular).

 

Sospecha clínica del diagnóstico de AEH-C1-INH
FIGURA 1: Sospecha clínica del diagnóstico de AEH-C1-INH6
En caso de afectación cutánea periférica, se deberán objetivar signos de AE periférico (en extremidades, tronco o genitales) o cara/cuello; no eritematoso, no pruriginoso, sin aumento de temperatura.
La sintomatología de la afectación abdominal se caracteriza por la presencia de dolor abdominal, cólico recurrente, distensión abdominal, con o sin náuseas, vómitos, estreñimiento o diarrea, hipotensión ortostática, deshidratación, shock hipovolémico y aumento del diámetro de cintura habitual; debiendo realizarse un
diagnóstico diferencial con abdomen agudo.
Por último, en caso de afectación de la vía aérea superior se caracteriza por la sensación de ocupación faríngea, disfagia, cambio del tono de la voz, estridor, disnea, edema faringolaríngeo, obstrucción de vías respiratorias superiores y/o asfixia4 Episodio agudo de AE que no responde a dosis de metilprednisolona iguales o mayores de 1 mg/kg (u otros glucocorticoides a dosis equipotentes) junto con antihistamínicos además de adrenalina intramuscular.

¿Cuál es el tratamiento en el Angioedema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor?

El tratamiento del AEH-C1INH puede ser dividido en tres partes:
a) Tratamiento de mantenimiento
(también llamado profilaxis a largo plazo), donde el paciente por lo general está tomando a diario un tratamiento oral, ya sean andrógenos atenuados (AA) o antifibrinolíticos (con sus respectivas contraindicaciones). Además, en algunos casos se utilizan preparados de terapia de reemplazo con pdhC1INH10.
b) El tratamiento de la profilaxis a corto plazo es el que se administra antes, durante y
después de cualquier procedimiento que conlleve un riesgo aumentado de desencadenar un ataque de AE. Por ello la importancia de la premedicación de cualquier procedimiento odontoestomatológico11, más que nada por la localización debido a la proximidad a la vía
aérea. También es importante la premedicación en cualquier procedimiento endoscópico u quirúrgico en general.
c) El tratamiento del ataque agudo franco ya instaurado es quizá el episodio más aparatoso de esta enfermedad. Ya existen en el mercado preparados de terapia de
reemplazo con pdhC1INH (derivado de donaciones de sujetos sanos) y de bloqueantes de los receptores de Bradicinina BK14 (que al fin y al cabo es el mediador final común).

 

En el futuro tendremos que estar dispuestos a asumir e incorporar a nuestra práctica clínica diaria los nuevos fármacos que se avecinen.
Lo que hay que destacar es que hay que individualizar cada caso y estar abierto a la posibilidad terapéutica que más se ajuste a cada paciente y a cada momento de la vida del paciente.

Bibliografía

1-Roche O, Blanch A, Caballero T, Sastre N, Callejo D, López-Trascasa M. Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;94:498-503.
2- Peña J. Sistema inmune. Capítulo 1. Libro Inmunología (3ª edición, ISBN: 84-368-1213-1). Ed. Jose Peña. Editorial Pirámide (Grupo Anaya). 1998. pp.33-46.
3- García-Olivares E, Alonso A, Peña J. Complemento. Capítulo 13. Libro Inmunología (3ª edición, ISBN: 84-368-1213-1).Ed. Jose Peña. Editorial Pirámide (Grupo Anaya). 1998.pp. 225-238.
4- Agostoni A, Aygören-Pürsün E, Binkley KE, Blanch A, Bork K, Bouillet L et al. Hereditary and acquired angioedema: Problems and progress: Proceedings of the third C1 esterase Inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: S51-131.
5- Caballero T, Baeza ML, Cabañas R, Campos A, Cimbollek S, Gómez-Traseira C et al. Spanish consensus on the diagnosis, management and treatment of angio-oedema mediated by bradykinin. Part I. Classification, epidemiology, pathophysiology, genetics, clinical symptoms, and diagnosis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011 21: 333-47.
6-Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C1-esterase. Am J Med 1963; 31: 37-44.
7- Davis AE III, Whitehead AS, Harrison RA, Dauphinais A, Bruns GA, Cicardi M, et al. Human inhibitor of the first component of complement, C1: characterization of cDNA clones and localization of the gene to chromosome 11. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83:3161-5.
8- Asociación Española de Angioedema Familiar (por Deficiencia de C1 Inhibidor) (AEDAF)

9-Organización Internacional de Pacientes con Déficit de C1 Inhibidor (HAEI – International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies)
10-Caballero T, Baeza ML, Cabañas R, Campos A, Cimbollek S, Gómez-Traseira C et al. Spanish consensus on the diagnosis, management and treatment of angio-oedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up and special situations. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21:422-41.
11- Grupo Español de Estudio del Angioedema mediado por Bradicinina” (GEAB) .
12- Cicardi M, Bork K, Caballero T, Craig T, Li HH, Longhurst H, Reshef A, Zuraw B; HAWK (Hereditary Angioedema International Working Group). Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy. 2012;67:147-57.

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